国际输血协会红细胞免疫和血型术语工作组：迪拜、哥本哈根和多伦多会议报告

通信作者：吉尔·斯托里博士，临床免疫学和输血医学，医疗服务办公室，瑞典隆德

背景和目的 

国际输血协会（ISBT）红细胞免疫遗传学和血型术语工作组成员在ISBT会议期间进行了会晤，自上一次报告发布以来共举行了三次国际性会议：2016年9月在阿拉伯联合酋长国迪拜，2018年6月在加拿大多伦多，以及2017年6月在丹麦哥本哈根举行的临时区域性会议。

方法 

与以往会议一样，讨论了有关血型抗原系统命名和分类的事项。根据现有的的血清学和分子生物学证据，认可并命名了新的血型抗原。

结果和结论

15个新的血型抗原被分别划分到8个血型系统中。根据补充的数据，一个抗原被淘汰了。因此ISBT目前识别的血型抗原总数为360，其中322抗原集中于36个血型系统中。其余的38个抗原目前尚未有血型系统方面的归属。通过血清学/测序和/或重组或基因组技术，不断有临床意义的血型抗原被发现。

关键词：血型；遗传学；术语学

红细胞免疫遗传学和血型术语工作组的一个关键作用是审查血型系统、抗原和相关血型等位基因的报告。从历史上看，每两年一次的ISBT国际大会上都有认可。在区域性会议的交替年份，当有足够的成员出席时（附录1），整理的血型抗原和等位基因表也在此期间由工作组成员审查。

在现有的8个血型系统中，总共添加了15个血型抗原（表1）。在对原始抗体进行额外研究后，一个抗原被淘汰了。这使目前已识别的血型抗原总数达到360个，其中322个是集中在36个血型系统中。

因此，仍有38个血清学确定的抗原尚未归属于现有的血型系统中。其中14个属于五个系列（200系列）中的一个，17个属于低频系列（700）中，另外7个属于901系列（流行频率>90%）。

新的血型抗原

系统2：MNS  

一个抗原被添加到MNS血型系统中，JENU（MNS49）。通过抗原表位定位，发现一种针对高频抗原的同种抗体，定位于糖蛋白B（GPB）38-SYISSQTNGETG-49的氨基酸。产生抗体的是一名来自泰国的地中海贫血患者，被证实缺乏正常的GPB，但遗传学方面表现为GYP.Mur杂合（GYP*501）的纯合子。因此，JENU是GPB上的一个高频率抗原，而GP.Mur杂合中没有这种抗原。上述表位在杂合蛋白中被打断。名称JENU中的JE取自产生JENU抗体患者姓氏的前两个字母，NU来自高频率抗原“N”和存在于GPB上的U抗原。

系统4：Rh 

在对一名仅与Rhnull RBCs无反应的南非老年患者血浆中一种抗体进行调查后，对一种新的高频率Rh抗原进行了鉴定，患者的红细胞类型为RH：-51，但抗体与RH：-51 RBCs的其他例子不相符。DNA序列分析表明RHCE c.114A>C的核苷酸发生了变化，编码在RhCE的p.Leu38Phe。该抗原被命名为CEWA(RH62)，CE代表RhCE，WA位于先证者的名字之后。 

其他RH：-51表型是由p.Gln41Arg(Cw+)和p.Ala36Thr(Cx+)的氨基酸替换决定的，因此，RH51表位很可能是由包含RhCE的36-41个氨基酸的肽确定的。患者血浆与D--RBCs的不相容性表明，CEWA是由RhD和RhCE共同的表位决定的，类似于G抗原。

系统5：Lutheran

三个高流行的抗原已被添加到路德血型系统。一名毛利人男性患者血浆中的一种抗体与In(Lu)和Lu(a-b-)RBCs无反应。经单克隆抗体红细胞固定化试验(MAIEA)鉴定，发现BCAM基因第6外显子有一个新的纯合突变c.662C>T，编码Lu糖蛋白中的p.Thr221Ile，该抗原已命名为LUAC(LU25)，LU代表路德教，AC代表新西兰奥克兰(Auckland)，该抗原已被命名为LUAC(LU25)、LU(代表路德信教)和AC(代表新西兰奥克兰)。

第二抗原LUBI(LU26)(BI为伯明翰，英国)是通过对一名有输血史的高加索妇女的多种抗体的调查而确定的。她的血浆中含有抗M，-Fya和-Jra，以及一种未被MAIEA定义为与路德会有关的抗体。序列分析表明，BCAM基因第12外显子c.1495C>T为纯合子，编码p.Arg499Trp。

在两个土耳其姐妹的怀孕期间，在她们的血浆中发现了一种明显的高流行率路德会系统抗原的抗体。他们的红细胞是相互兼容的，随后对BCAM的分子分析确定了两个核苷酸变化的纯合性。第一种是外显子3的同义改变，C.324G>A(p.Gly108Gly)，已知存在于大约3-4%的普通人群中。第二个位于外显子9，c.1184G>A，预测了路德糖蛋白第四个Ig超家族结构域Arg395His的氨基酸变化。该抗原命名为LUYA(LU27)。

系统6：Kell

一例因溶血性疾病导致的新生儿悲剧性死亡导致了对Kell血型系统中一种新的低流行率抗原的抗体的鉴定。该抗原Keal(KEL39；以先证者命名)由Kel基因第8外显子的c.877C>T(p.Arg293Trp)替代编码，三代遗传。Keal是高流行抗原KHUL(KEL37)的对立面。

系统11：YT

在过去的三年里，YT血型系统的规模增加了一倍多。重组蛋白试剂的使用非常有助于分离复杂的抗体混合物，国际血型参考实验室的Thornton和他的同事已经在这个系统中添加了三种新的高流行率抗原。在第一个病例中，可溶性重组Yt蛋白(SrYt)成功地抑制了含有抗c，-Fyb和-Jkb的急性髓系白血病患者血浆中一种高流行抗原的另一种未知抗体。乙酰胆碱酯酶(AChE)基因外显子2突变c.266G>A，编码乙酰胆碱酯酶(AChE)中的Gly89Glu，序列分析表明，AChE基因突变为纯合性突变(c.266G>A)。新抗原以先证者的名字命名为YTEG(YT3)。

在一名抗Jka抗体孕妇的血浆中发现了另一种针对高流行率抗原的抗体。使用重组可溶性抗原板显示Yt特异性，尽管患者的红细胞键入Yt(a+b-)，YTEG+。AChE测序证实先证者及其血清学兼容的兄弟为YT*A/A，并在AChE基因的第2外显子中发现了一个新的纯合突变c.169G>A，编码乙酰胆碱酯酶(AChE)中p.Gly57Arg的突变。该抗原(YT4)被命名为YTLI(以利物浦的推荐中心命名)。

Yt血型系统的第三个成员是对一位患有镰状细胞病的年轻孕妇的血浆进行了血清学调查。她的血浆中含有多种抗体，包括抗Fya、-JSA和一种与所有表型相似的红细胞反应的抗体。同样，srYt也抑制了与后者的反应性，但排除了抗YTA、YTEG和YTLI的抗体。乙酰胆碱酯酶(AChE)测序在第2外显子发现一个新的纯合突变c.101G>A，编码乙酰胆碱酯酶(AChE)的p.Arg34Gln突变。该抗原(YT5)已命名为YTOT，也是以参考实验室命名的。

系统21：Cromer

 在一名德鲁兹妇女的血浆中发现了一种只与IFC阴性的红细胞相容的抗体后，对一种新的类Inab表型进行了分子表征。她的红细胞与所有可用于Cromer血型抗原的抗血清均为阴性，而与抗CD55无反应。CD55的分子分析显示突变位点为c.245T>C，突变位点为p.Leu82Pro。WESb抗原由Leu82定义，相反的低流行抗原Wesa由c.245T>G(p.Leu82Arg)定义。因此，这是在这个核苷酸位置的第三个多态性。有趣的是，WES(a+b-)RBCs与患者的血浆弱不相容，表明p.Leu82的缺失不足以兼容，并提示p.Leu82编码WESb和另一种高流行率抗原。该抗原(CROM19)以患者的名字命名。

 对一名103岁的法国科西嘉血统妇女的血浆中的一种高流行率抗原进行了外显子测序，以分析一种身份不明的抗体。她的病史显示，1949年曾有一次怀孕，2002年首次检测到这种抗体。2016年，当收到新的样本进行调查时，对DNA进行了提取和外显子测序，结果表明，CD55基因第6外显子的c.713G>A的纯合性，预计会引起p.Gly238Glu氨基酸的变化。她的儿子被发现是同一个突变的杂合子。当获得Inab表型的红细胞时，该抗体的Cromer特异性被证实。该抗原(CROM20)被命名为CORS，以反映患者的来源。

系统23：Indian

INRA(In5)是印度血型系统中一种新的高流行抗原，以患者的名字命名。来自印度古吉拉特邦苏拉特邦的一名女性患者的血浆中存在这种决定性抗体，并显示出典型的与木瓜蛋白酶处理的印度血型系统抗体特征的红细胞缺乏反应的现象。该抗体仅与患者兄弟的红细胞相容。CD44基因序列分析表明，第3外显子(p.His85His)的一个新的同义突变c.255C>T和第5外显子编码p.Arg150His的一个新的错义突变c.449G>A具有纯合性。

可溶性重组CD44有助于解决一名特异性可疑的斯里兰卡患者血浆中一种高流行抗原抗体的身份识别，患者和他的血清学相容的兄弟都键入了(a-b+)、INFI+、INRA+。CD44的测序显示两个兄弟姐妹的一个突变c.276C>A的纯合性，该突变预测了一个氨基酸的变化，p.His92Gln。该抗原(IN6)被命名为INSL，以反映患者的来源。

系统36：Augustine

自2015年发现奥古斯丁系统以来，该系统一直在扩大。一例严重的HDFN导致发现一种低流行率的抗原，通过靶向外显子测序显示该抗原由SLC29A1编码。来自婴儿和父亲的DNA在第12外显子发现了一种突变c.1159A>C，预测氨基酸变化为p.Thr387 Pro.在一项扩大家庭研究中，6名父亲家庭成员携带核苷酸替换，这6名成员的红细胞与母亲的血浆不相容，表明与突变分离的血清学反应是分离的。在一项广泛的家庭研究中，有6名父亲的家庭成员携带核苷酸替换；这6名成员的红细胞与母亲的血浆不相容，表明与突变有关的血清学反应是分离的。预测的氨基酸变化是四个氨基酸残基确定抗原在细胞外第五环。该抗原(AUG3)以患者姓名首字母命名为ATML。

在对一名女性患者长期未解决的抗体的随访调查中，确定了该系统中一种新的高流行率抗原。靶向外显子测序显示SLC29A1基因c.242A>G纯合，改变了p.Asn81Ser.验证血清学结果表明，血浆与Aug：-1RBCs是相容的，而Aug：-1RBCs是该血型系统中的空白表型。抗原(Aug4)以先证者的名字命名为Atam。

表 1 血型系统新加入的抗原成员

血型系统的其他变化

系统28：GLOB

当PX2被分配给这个血型系统时，它被从GLOB采集(见下文)移到GLOB血型系统中，并分配了编号GLOB2(028002)。这造成了与一些实验室中稀有红细胞的旧记录的混淆；因此，决定将PX2重新指定为GLOB4，而GLOB2和GLOB3的数字已经过时。表2 显示了过时号码的当前列表。

系统30：RHAG

两项独立的研究表明，RHAG c.808G>A(p.Val270Ile)的多态性并不像第一次描述的那样编码低流行率的抗原。Chou等人对镰状细胞病患儿的RHD、RHCE和RHAG变异进行了全基因组测序研究。已经证明这种多态性是常见的，14·6%的样本表现出杂合性。在一例严重的胎儿和新生儿溶血病后，对原始样本进行了补充血清学调查，发现该抗体为抗SD(MNS23)。因此，RHAG4已经过时。

集合(200)、高(901)和低(700)系列的变化

GLOB集合

GLOB血型系统的遗传基础的发现导致了以前被定义为GLOB集合的抗原的分类被放置在GLOB血型系统中。然而，由于高流行抗原，LKE仍然是GLOB收集中唯一的抗原，因此决定将LKE转移到901系列，直到分子基础确定为止。号码是901017。因此，GLOB集合已经过时。

基因术语与结论

通过血清学/测序和/或重组或基因组技术，继续发现具有临床意义的血型抗原。

工作组继续更新血型抗原表和等位基因命名表。这些信息可以在ISBT网站上找到。(http://www.isbtweb.org/working-parties/red-cell-immunogenetics-and-blood-group-terminology/)。我们正在积极与Locus Genome Reference Initiative(https://www.lrg-se quence.org/)合作，对所有编码血型系统的基因的参考序列进行限定。这项工作正在进行中。

致   谢

自上次报告以来，Joann Moulds博士和Geoff Daniels博士辞去了工作组的职务。我们衷心感谢他们多年来为工作组所做的一切。我们特别感谢杰夫在1993年至2010年期间发挥的领导作用。

基   金

CAH由澳大利亚红十字会血液服务中心资助，并感谢澳大利亚政府为血液服务提供资金，为澳大利亚社区提供血液、血液产品和服务。WAF由美国国立卫生研究院临床中心的内部研究计划(项目ID Z99 CL999999)支持。TP得到卓越实验室GR-Ex的支持，用于前测序研究，并特别感谢该财团的负责人奥利维尔▪赫敏(Pr Olivier Hermin)。

利 益 冲 突

就本文件所报告的数据而言，没有利益冲突可申报。 

作 者 贡 献

作为工作组的成员，所有作者都对本文件的讨论和结论作出了同样的贡献。

免 责 声 明

所表达的观点并不一定代表国家卫生研究院、卫生和人类服务部或美国联邦政府的观点。

附 录 1

红细胞免疫遗传学和血型学工作组现任成员

吉尔·R·斯托里博士(离任主席)：瑞典隆德医疗服务处临床免疫学和输血医学部

弗雷德里克·班奇·克劳森博士：丹麦哥本哈根大学医院临床免疫学科

丽莲·卡斯蒂略博士：坎皮纳斯大学/巴西坎皮纳斯的Hemocentro博士

陈青博士：江苏省血液中心，中国南京 

Masja de Haas博士：Sanquin血液供应基金会，荷兰阿姆斯特丹

格雷格·德诺姆博士：威斯康星州的血液中心，威斯康星州密尔沃基

比尔博士(W)A Flegel：输血医学系，NIH临床中心，国立卫生研究院，美国医学博士，贝塞斯达

季艳丽博士：临床输血研究所，广州血液中心，中国广州

克里斯多夫·加斯纳博士（现任共同主席）：Blue Tspende Zurich，瑞士苏黎世

凯瑟琳·海兰德博士(现任共同主席)：澳大利亚红十字会血液服务部，澳大利亚布里斯班

玛格丽特·凯勒博士：美国红十字会血液服务部，费城，宾夕法尼亚州

克里斯汀·洛玛斯·弗朗西斯女士：纽约血液中心，美国纽约

努里亚·诺格斯博士：西班牙巴塞罗那，Sang I Teixits银行

马丁·奥尔森教授：瑞典隆德大学血液学和输血医学部实验室医学系

蒂埃里·佩顿博士：国家输血研究所，法国巴黎

埃伦·范德肖特博士：荷兰阿姆斯特丹CLB的Sanquin研究

Tani YoshihikoTani博士：日本红十字会Kinki血块中心，茨城市大阪

妮可·桑顿女士：国际血型参考实验室，NHS血液和移植，布里斯托尔，英国

弗兰兹·瓦格纳博士：德国斯普林格，红十字会血液服务处NSTOB

克里斯托夫·怀恩斯托克博士：德国红十字会血液服务

西尔瓦诺·温德尔博士：巴